抗体药物偶联(Antibody drug conjugate, ADC)是业界新兴的一种大分子药物形式，有“魔法子弹”之称，可以达到进一步提高抗体疗效的目的。目前ADC被广泛应用于肿瘤适应症当中，其他适应症的ADC药物也在开发过程中。
ADC药物不但能特异性识别肿瘤细胞的表面抗原，而且可利用自身携带的高效小分子药物毒素杀灭肿瘤靶细胞。相比于小分子药物，ADC药物对抗原阳性的肿瘤细胞具有高度特异性，因此可降低因药物脱靶效应对正常组织的毒性，并且具有更长的半衰期。
百英生物的ADC偶联平台，结合已有的抗体表达和工程化平台优势，可以为客户完成从抗体表达、抗体偶联、到质量鉴定的完整服务过程，满足客户临床前对于ADC偶联药物的筛选、测试和评价需求。
| 交付标准 |
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实验目的：抗体IgG-小分子药偶联（半胱氨酸偶联），高通量筛选DAR4\DAR8的抗体偶联物。
实验结果：在对通过高通量筛选获得的抗体进行表达时，观察到所有抗体均未出现聚集现象，DAR值均一。
DAR4高通量偶联
DAR8高通量偶联
实验结果：借助质谱分析，对获得的DAR4的抗体检测，通过丰度值分析，确定了小分子随机偶联大致位置。
| 抗体链 | 修饰 | 丰度 | 平均DAR值 |
|---|---|---|---|
| Heavy Chain | 0*Drug | x.xxE+06 | 4.15 |
| 1*Drug | x.xxE+07 | ||
| 2*Drug | x.xxE+07 | ||
| 3*Drug | x.xxE+06 | ||
| Light Chain 1 | 0*Drug | x.xxE+06 | |
| 1*Drug | x.xxE+06 | ||
| Light Chain 2 | 0*Drug | x.xxE+06 | |
| 1*Drug | x.xxE+06 |
实验目的：利用非天然氨基酸偶联筛选DAR2\DAR4的抗体偶联物。
| UAA插入类型 | 抗体 | 药物小分子名称 | 要求 |
|---|---|---|---|
| pAMF-单 | mAb | DBCO-PEG4-Val-Cit-PAB-MMAF | DAR2 |
| pAMF-双 | mAb | DBCO-PEG4-Val-Cit-PAB-MMAF | DAR4 |
实验结果：利用非天然氨基酸偶联，获得的DAR2抗体重链成功引入一个叠氮的非天然氨基酸，并在非天然氨基酸上成功链接药物小分子。获得的DAR4抗体，重链成功引入两个叠氮的非天然氨基酸，并在非天然氨基酸上成功链接药物小分子。
| 抗体链 | 修饰 | 实测分子量(Da) | 丰度 | 相对比例(%) | 平均DAR值 |
|---|---|---|---|---|---|
| Heavy Chain | 0*Drug | 49548.02 | 0 | 0 | 2 |
| 1*Drug | 51219.66 | 9.03E+07 | 100 | ||
| Light Chain | 0*Drug | 23438.07 | 5.65E+08 | 100 | |
| Heavy Chain | 0*Drug | 49577.02 | 0 | 0 | 3.74 |
| 1*Drug | 51219.27 | 1.13E+07 | 13.06% | ||
| 2*Drug | 52946.83 | 7.52E+07 | 86.96% | ||
| Light Chain | 0*Drug | 23438.23 | 7.61E+08 | 100 |
抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugates,ADC)，由靶向肿瘤特异性抗原或者靶向肿瘤相关抗原的单克隆抗体(Antibody)，与不同数目的小分子细胞毒素(Payload)通过连接子(Linker)偶联而成。兼具单抗药物的高靶向性以及细胞毒性药物在肿瘤组织中高活性的双重优点，是近年来肿瘤靶向治疗领域发展最快的药物类别之一。
目前主流的方法是基于半胱氨酸偶联，通过加还原剂，在特定温度下将抗体链间二硫键还原开以得到游离巯基，再加入带linker的payload，linker上的马来酰亚胺通过迈克尔加成和巯基反应，就可以将药物小分子偶联到抗体上。
（1）ADC结合靶标抗原：ADC在血液循环中找到并结合其细胞靶标，非特异性结合可导致脱靶毒性。
（2）胞吞内化：ADC中的mAb组分与主要在内体中表达的FcRn结合，然后结合的ADC被再次循环回到细胞表面 并暴露于生理pH下，使得其从FcRn上释放到细胞外环境，从而延长了体内半衰期。
（3）溶菌酶裂解：对于具有可裂解linker的ADC，裂解机制（例如水解，蛋白酶的酶促裂解或二硫键的还原性裂解）发生在早期或晚期内体中，而没有发展为溶酶体运输；对于具有不可裂解linker的ADC，溶酶体上的质子泵产生酸不稳定环境，该环境促进ADC降解和蛋白酶水解切割（例如组织蛋白酶B和纤溶酶）。
（4）载荷释放：ADC进行分解代谢并释放出毒性有效载荷，然后将其从溶酶体腔运输到细胞质。
（5）靶细胞凋亡：细胞毒性药物通过插入DNA或抑制微管聚合引起细胞凋亡或其他方式的细胞死亡。当靶细胞死亡时，毒性有效载荷还可能杀死通过扩散吸收了药物的邻近肿瘤细胞和周围基质组织（取决于载荷的疏水性）。ADC 介导的效应子功能还包括激活补体系统，并通过各种机制（例如CDC，ADCC或ADCP）触发免疫效应细胞向肿瘤部位的浸润。
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