免疫检查点：开启肿瘤免疫治疗新纪元

肿瘤免疫治疗是近年来癌症治疗领域的重大突破之一，其核心思想是利用机体自身的免疫系统来对抗肿瘤。T细胞在免疫系统中扮演着至关重要的角色，负责识别并攻击入侵的病原体和癌细胞。免疫检查点是一类免疫抑制性的分子，可以调节免疫反应的强度和广度，从而避免对自身正常组织的损伤和破坏，在肿瘤的发生、发展过程中，免疫检查点成为免疫耐受的主要原因之一，可以分为刺激性免疫检查点和抑制性免疫检查点。前者增强针对病原体的免疫应答，后者负调节T细胞活化。TIM3、LAG3、PD-1、PD-L1、CTLA-4、CD28、OX40等是热门的免疫检查点分子靶点。

抗体技术的进步为开发针对免疫检查点蛋白的抗体药物提供了技术基础。单克隆抗体技术以及其他抗体工程技术的出现，使人们能够生产出针对特定免疫检查点蛋白的靶向药物。目前，免疫检查点阻断疗法通过使用针对抑制性免疫检查点蛋白的抗体，阻断其与配体的结合，从而解除免疫抑制，增强机体抗肿瘤免疫反应，最终达到治疗肿瘤的目的。

免疫检查点阻断疗法主要通过以下机制来增强机体抗肿瘤免疫反应：

1. 解除对T细胞的抑制: 阻断抑制性免疫检查点蛋白的结合，可以解除对T细胞的抑制，使其能够识别和杀伤肿瘤细胞。

2. 促进T细胞的活化和增殖: 阻断抑制性免疫检查点蛋白的结合，可以促进T细胞的活化和增殖，提高抗肿瘤效应。

3. 增强抗肿瘤免疫反应: 阻断抑制性免疫检查点蛋白的结合，可以增强机体对肿瘤的免疫反应，从而达到治疗肿瘤的目的。

近年来，已经有多种针对不同免疫检查点的抗体药物被批准上市或处于临床阶段。为了克服免疫检查点阻断疗法的挑战，并进一步提高其疗效，未来研究可围绕新型免疫检查点靶点的开发、联合治疗策略、耐药机制、个性化治疗方案等方向展开研究。

复宏汉霖斯鲁利单抗注射液取得良好进展

斯鲁利单抗（H药 汉斯状®）是全球首个获批一线治疗小细胞肺癌（SCLC）的抗PD-1单抗，在中国、印尼、柬埔寨、泰国等地成功上市。作为首个突破SCLC治疗瓶颈的PD-1抑制剂，斯鲁利单抗凭借其独特的分子结构和作用机制，展现出显著的差异化优势。斯鲁利单抗的联合治疗方案，例如与贝伐珠单抗联合化疗，为解决SCLC治疗中的耐药性问题提供了一种有效途径。该临床研究的顺利开展将进一步验证斯鲁利单抗联合治疗的有效性和安全性，为广大患者带来更多治疗希望。

双重免疫检查点阻断（dual ICB）肿瘤的原发性抵抗

近日，由MD安德森癌症中心研究者在Nature发表了题为CTLA4 blockade abrogates KEAPI/STKI1-related resistance to PD-(L)1 inhibitors的文章，研究表明针对携带STK11和/或KEAP1基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，双重免疫检查点阻断疗法（ICB）可能是一种更有效的治疗策略。研究人员在POSEIDON试验中观察到，对于携带STK11和/或KEAP1突变的NSCLC患者，与单独使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（DCT）相比，添加CTLA4抑制剂tremelimumab（TDCT）能够显著提高客观反应率（ORR）和延长中位持续反应时间（DoR）。具体而言，TDCT组的ORR达到了42.9%，中位DoR为13.6个月，而DCT组的ORR为30.2%，中位DoR为12.7个月。这一发现提示，STK11和KEAP1基因突变可能与对PD-(L)1抑制剂的耐药性有关，而添加CTLA4抑制剂可以克服这种耐药性，增强免疫治疗效果。

总之，免疫检查点研究是肿瘤免疫治疗领域的重要里程碑，开创了癌症治疗的新纪元。免疫检查点阻断疗法已成为多种癌症的重要治疗手段，并取得了显著的疗效。未来，随着研究的不断深入，免疫检查点阻断疗法将会得到更广泛的应用，为更多癌症患者带来福音。

部分靶点介绍

PD-1靶点

程序性死亡蛋白1(PD-1)是一种重要的免疫检查点蛋白，其表达主要在活化的T细胞、B细胞和骨髓细胞以及CD4和CD8胸腺细胞上瞬时出现，并在抗原清除后下调。PD-1的主要功能是负向调节免疫反应，防止免疫系统过度激活造成的自身组织损伤。它通过与两个配体，PD-L1和 PD-L2结合发挥作用，而这些配体主要表达于抗原呈递细胞（如树突状细胞）、肿瘤细胞及其他细胞。

PD-1与PD-L1或PD-L2结合后，会引发一系列信号通路，最终抑制T细胞活化，减少细胞因子分泌，降低细胞毒性，从而抑制免疫反应。这种免疫抑制机制对于维持机体免疫稳态至关重要。然而，肿瘤细胞可利用该机制逃避免疫监视。因此，靶向PD-1的免疫检查点阻断疗法，即使用抗PD-1单克隆抗体阻断PD-1与其配体的结合，成为一种有效的抗肿瘤免疫治疗策略，增强机体对肿瘤的免疫应答。

Doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114907

PD1靶点部分抗体药物研发进展

LAG3靶点

淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)属于免疫球蛋白(Ig)家族，是一个在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞样树突状细胞(DC)中表达的淋巴细胞激活基因。作为重要的免疫负调节因子，LAG-3主要通过结合MHC II类分子来调节树突状细胞的功能，从而在维持内环境稳定和参与免疫调节中发挥着重要作用。LAG-3能够抑制CD8+ T细胞的功能，降低其杀伤肿瘤细胞的能力。

Doi: 10.1186/s40364-024-00671-0.

LAG3靶点部分抗体药物研发进展

TIM3靶点

Tim-3作为T细胞表面的一种关键蛋白质，被证实是T细胞耗竭的重要标志物，同时也是恢复T细胞活力的潜在治疗靶点。Tim-3与四种配体互作，通过诱导CD8+ T细胞死亡等方式降低抗肿瘤免疫能力。但另一方面，TIM基因家族的其他成员也参与了自身免疫性疾病、感染性疾病等免疫反应的调节，发挥着不同的作用。

TIM3靶点部分抗体药物研发进展

CTLA-4 (CD152)靶点

CTLA-4是一种活化在T细胞和B细胞表面表达的蛋白，在结构上类似于T细胞共刺激蛋白CD28，两者都与B7家族成员B7-1 (CD80)和B7-2 (CD86)结合。然而，CTLA-4的作用与CD28截然不同，它在与配体结合后会负向调节细胞介导的免疫反应。CTLA-4在免疫耐受的诱导和/或维持、胸腺细胞发育和保护性免疫的调节中发挥着重要作用。CTLA-4 在免疫下调中的关键作用在CTLA-4缺陷小鼠中得到了证实，这些小鼠在3-5周龄时会因淋巴增生性疾病的发展而死亡。由于CTLA-4在抑制免疫反应中的关键作用，它被视为免疫检查点阻断疗法的重要治疗靶点，通过阻断CTLA-4与其配体的结合，可以增强机体对肿瘤的免疫攻击，达到治疗癌症的目的。

doi: 10.1182/blood-2017-06-741033

CTLA-4靶点部分抗体药物研发进展

4-1BB（CD137）靶点

4-1BB是一种由T淋巴细胞、NK细胞、树突细胞、粒细胞和肥大细胞表达的39kDa跨膜蛋白。当与配体4-1BBL结合时，4-1BB通过激活下游的NF-κB、c-Jun和p38信号通路，为CD4和CD8 T细胞提供共刺激信号。4-1BB通路在包括癌症在内的多种疾病中发挥着重要作用。研究表明，激动性抗4-1BB抗体能够诱导T细胞介导的抗肿瘤免疫，展现出作为癌症治疗靶点的潜力。

CD40靶点

CD40是一种广泛表达于抗原呈递细胞 (APC) 表面的蛋白质，包括树突细胞、B细胞、巨噬细胞和单核细胞，以及非免疫细胞，如内皮细胞、基底上皮细胞和多种肿瘤细胞。当与配体CD154结合时，CD40作为共刺激分子激活B细胞、树突细胞、单核细胞和其他APC，在B细胞活化、分化、增殖和Ig同种型转换，以及树突细胞成熟中发挥重要作用。研究表明，激动性CD40单克隆抗体能够激活APC并促进抗肿瘤T细胞反应，展现出作为癌症治疗靶点的潜力。

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