ADC抗体开发 | 加速ADC抗体药物研发进展

抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugate, ADC）是一种靶向性抗癌药物，它将一个细胞毒性药物（有效载荷）连接到一个特异性结合肿瘤细胞表面抗原的单克隆抗体上。

简单来说，ADC就像一枚“制导导弹”，抗体作为“制导系统”，将“炸弹”（细胞毒性药物）精准地送到癌细胞，从而最大限度地杀死癌细胞，同时尽量减少对正常细胞的损害。

ADC抗体结构

ADC抗体作用机制

近年，全球ADC药物市场规模正在快速扩张，主要受到新药获批、临床试验进展以及对现有疗法的需求增加的推动。市场研究机构对ADC药物市场的未来预测普遍乐观，预计未来几年将持续高速增长，Grand View Research预测，ADC的市场价值到2028年将达到近300亿美元。但具体的增长率预测会因机构和模型的不同而有所差异。截至目前为止，目前已有10多种ADC获批，超过210种正在进行临床试验，400多个正在研发。

近期企业研发进展

1. 11月14日，百力司康的创新肿瘤靶向抗体偶联药（ADC）BB-1712一期临床试验申请（IND）获得NMPA的批准（受理号：CXSL2400589）。BB-1712是一款以B7-H3为靶点、以艾立布林为毒素的创新型ADC，拟开发用于治疗多种实体瘤。

2. 11月15日，四川科伦博泰宣布已收到NMPA药品审评中心（CDE）批准公司开发的新型药物SKB571新药临床试验申请（IND）的临床试验通知书。KB571是一款新型双抗ADC，主要针对肺癌、消化道肿瘤等多种实体瘤。通过科学的靶点组合选择和差异化的双抗分子设计，提升对肿瘤的靶向性，并有利于克服肿瘤异质性，提升疗效。

3. 11月27日，科伦博泰宣布1类新药芦康沙妥珠单抗上市申请已获得NMPA官批准。芦康沙妥珠单抗是首个国产TROP2 ADC在中国获批上市，也是中国首个获得完全批准上市的国产ADC。芦康沙妥珠单抗是由科伦博泰研发的一款靶向TROP2的ADC，由靶向TROP2的人源化单克隆抗体、可酶促裂解的Linker连接着新型拓扑异构酶I抑制剂组合而成。

4. 制药企业默沙东公司也正积极拓展其ADC药物市场布局，尤其值得关注的是与第一三共的合作，共同开发了一种创新的双重作用疗法。该疗法的两个候选药物——ifinatamab deruxtecan 和 patritumab deruxtecan——在肺癌临床试验中已展现出积极的疗效。

近期热门ADC靶点研发进展

HER2-ADC

HER2 （人表皮生长因子受体2）是一种在多种癌症中过度表达的受体酪氨酸激酶，是重要的药物靶点。靶向HER2的抗体药物偶联物 (ADC) 药物研发取得了显著进展，并已有一些药物获批上市，如曲妥珠单抗-emtansine (Kadcyla, T-DM1)、恩沙替尼-曲妥珠单抗 (Enhertu, DS-8201a)。其中DS-8201a是一个重要的HER2-ADC药物，其有效载荷为拓扑异构酶I抑制剂恩沙替尼 (enfortumab vedotin)，也通过连接子与曲妥珠单抗连接，其已获批用于治疗多种HER2阳性癌症，包括转移性乳腺癌和胃癌。许多其他HER2-ADC药物正在进行临床试验，探索其在不同癌症类型和治疗阶段中的应用。

Trop2 ADC

Trop-2（滋养层细胞表面抗原2）是一种在多种实体瘤中高表达的跨膜糖蛋白，使其成为抗体药物偶联物（ADC）极具潜力的靶点。尽管目前获批上市的Trop-2靶向ADC药物数量相对较少，但其在多种肿瘤类型中的应用潜力仍然备受关注。如戈沙妥珠单抗，已获得FDA和EMA批准，用于治疗某些类型的三阴性乳腺癌（TNBC）和尿路上皮癌，但需要注意的是，它的疗效并不完全依赖于Trop-2的表达水平；即使在Trop-2表达较低的患者中，也观察到疗效，这表明其作用机制可能不止一种。

近日，NMPA批准了科伦博泰的靶向TROP2的抗体偶联药物（ADC）芦康沙妥珠单抗用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者（CXSS2300093），这是中国首个获批上市的国产创新TROP2 ADC。

Nectin-4 ADC

Nectin-4 (Nectin-4) 是一种细胞黏附分子，在多种实体瘤中高表达。目前全球只有一款靶向Nectin-4的ADC上市药物，即enfortumab vedotin（注射用维恩妥尤单抗）。而不久前，注射用维恩妥尤单抗获得了NMPA批准上市，成为首个登陆中国的全球首创Nectin-4 ADC新药，意味着中国晚期尿路上皮癌患者也将能够从这一全新的治疗选择中实现获益。

另外多款Nectin-4 ADC药物已进入临床阶段，其中进展最快的为国内迈威生物的9MW2821，目前处于临床III期。石药集团和Corbus合作开发的SYS6002/CRB-701、科伦博泰和默沙东合作开发的SKB410/MK-3120、百奥泰开发的BAT8007、礼来开发的ETx-22/LY4101174、Adcentrx开发的ADRX-706和恒瑞开发的SHR-A2102处于临床I期。

CLDN18.2 ADC

Claudin 18.2 (CLDN18.2) 是一种在多种肿瘤中高表达的跨膜蛋白，尤其是在胃癌和肺癌中，使其成为抗体药物偶联物 (ADC) 疗法极具吸引力的靶点。CLDN18.2 的表达水平在不同肿瘤类型、不同患者甚至同一肿瘤的不同区域之间都存在显著差异，这增加了药物开发的复杂性，并可能影响疗效预测。

目前有多个CLDN18.2 ADC药物处于临床试验阶段，这些药物采用不同的抗体、连接子、和有效载荷组合，旨在提高疗效，降低毒性和克服耐药性。这些试验主要集中在胃癌和肺癌等CLDN18.2高表达的肿瘤类型上。总而言之，CLDN18.2 ADC药物的研究正处于快速发展阶段，虽然取得了一些进展，但仍面临诸多挑战。

虽然ADC抗体药物作为一种新兴的治疗方法为治疗癌症带来了希望，但ADC的疗效很大程度上取决于研发过程中其偶联技术，即如何将药物有效地连接到抗体上，并确保药物在到达肿瘤细胞后能够有效释放。目前有多种ADC偶联技术，各有优缺点，选择哪种技术取决于药物、抗体和目标肿瘤等多种因素。

ADC抗体偶联技术

抗体药物偶联物(ADC)的偶联技术利用连接子将抗体和小分子毒素连接，这涉及化学反应和抗体修饰等技术。

同时，ADC药物的药物抗体比率(DAR)与所采用的偶联技术密切相关，DAR值及其分布会显著影响药物性质。过高的DAR值可能导致药物聚集，从而加速其在循环系统中的清除；而过低的DAR值则可能无法达到最佳治疗效果。对于每种ADC，关键是确定一个最佳的DAR值和控制分布，以最大化疗效、耐受性和细胞毒性特性的平衡。

DAR值对ADC药物的影响

• 疗效: DAR值过低，可能导致每个肿瘤细胞结合的药物分子数量不足，从而降低疗效。DAR值过高，虽然可能增加细胞毒性，但也可能增加脱靶毒性，降低选择性，甚至导致药物聚集，影响药物的体内分布和药代动力学。最佳DAR值通常在一个相对较窄的范围内，这取决于抗体、药物和连接子的具体特性，以及目标肿瘤类型。

• 毒性: 过高的DAR值会显著增加脱靶毒性，因为更多的药物分子可能会结合到非靶向细胞上，从而损害正常组织。这可能导致严重的副作用，限制药物的临床应用。

• 药代动力学: DAR值会影响ADC药物在体内的分布、代谢和清除。高DAR值的ADC药物可能更容易被网状内皮系统清除，从而缩短其在体内的循环时间。低DAR值的ADC药物可能具有更长的循环时间，但可能疗效不足。

• 免疫原性: 高DAR值可能增加ADC药物的免疫原性，导致患者产生抗药抗体，降低疗效并增加副作用。

控制DAR值的策略

• 优化偶联反应条件: 通过控制反应时间、温度、药物和抗体的浓度等条件，可以影响偶联反应的效率，从而影响最终的DAR值。

• 采用位点特异性偶联技术: 与随机偶联相比，位点特异性偶联技术可以更精确地控制DAR值，并提高DAR值的均一性。这种方法通常需要对抗体进行基因工程改造，引入特定的反应位点，然后利用特异性偶联反应将药物连接到这些位点上。常见的策略包括利用抗体上的半胱氨酸残基或糖基化位点进行偶联。

• 高效液相色谱 (HPLC) 纯化: 通过HPLC纯化，可以分离不同DAR值的ADC分子，从而获得具有特定DAR值的ADC药物。 

• 质量控制: 需要严格的质量控制措施来监测和控制DAR值，确保药物的质量和一致性。

百英生物ADC平台

百英生物拥有行业领先的一体化ADC抗体开发平台，我们的平台支持多种偶联策略，能够实现更高的偶联效率、更均匀的DAR分布、更低的免疫原性、更优异的体内药代动力学等。并结合公司高通量AbDropTM单B细胞抗体开发和羊驼纳米抗体平台能够满足您对不同类型抗体开发的需求，能够快速高效地筛选出高亲和力、高特异性、低免疫原性的抗体。我们先进的高通量抗体筛选平台和质谱分析技术确保了ADC抗体的高质量和可重复性。

服务详情

技术支撑

案例分享

案例1：抗体IgG-小分子药偶联（半胱氨酸偶联），目的筛选DAR4DAR8的抗体偶联物

结果：10个抗体偶联相同的药物，经表达后6个抗体无聚集，DAR值均一

DAR4 高通量偶联

DAR8 高通量偶联

案例2：抗体IgG小分子药偶联，目的筛选DAR2的抗体偶联物（半胱氨酸偶联）

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