精品推荐 | TCE—精准连接免疫与肿瘤，激活T细胞的强效杀伤武器

T细胞是人体免疫系统中对抗癌细胞的关键“杀手”，具有强大的特异性杀伤能力。抗体偶联药物（ADC）通过单克隆抗体将细胞毒素精准递送至肿瘤细胞，从而实现对肿瘤的靶向杀伤。然而，若能用活化的T细胞替代化学毒素，或将大幅提升肿瘤清除的速度与效率。双特异性抗体（BsAbs）为此提供了创新性的解决方案。

双特异性抗体（BsAbs）由于在设计和结构上的显著差异，可以根据其是否含有Fc段大致分为两类：IgG样双特异性抗体、非IgG样双特异性抗体片段。根据具体作用机制的不同，BsAbs可进一步细分为三类：桥接型（bridging-type）、抗原交联型（antigen-cross-linked type）和辅因子模拟型（cofactor-mimic type）双特异性抗体。

T cell engager

其中，桥接型双特异性抗体（Bridging-type BsAbs）通常能够结合肿瘤细胞上的抗原和效应细胞（如T细胞和自然杀伤细胞）上的抗原，从而激活效应细胞，使其识别并清除肿瘤细胞。此类机制的典型代表是T细胞衔接器（T cell engager, TCE），一端结合肿瘤细胞表面抗原（如CD19、CD20、BCMA等），另一端结合T细胞表面分子（如CD3），在无需MHC识别的情况下，它巧妙地“借用”T细胞自身的强大杀伤力，绕过传统免疫激活路径，实现了类似“生物导弹”的精准、快速抗癌效果，为肿瘤免疫治疗提供了极具前景的新策略。

目前，针对肿瘤的基因工程T细胞疗法主要包括CAR-T、TCR-T和TCE等技术。CAR-T通过基因改造T细胞，使其表达能特异性识别肿瘤表面抗原的嵌合抗原受体（CAR），无需MHC参与，已在血液瘤治疗中取得显著成效。TCR-T则通过修饰T细胞以表达高亲和力T细胞受体（TCR），识别由MHC呈递的肿瘤抗原肽段，可靶向胞内抗原，在实体瘤中具有应用潜力，但受限于HLA类型和MHC表达。相比之下，TCE作为一种“即用型”疗法，无需细胞采集与体外改造，可通过静脉直接给药，具备制备快捷、成本低、可重复使用的优势。同时，TCE不依赖MHC呈递，避免了HLA限制性，兼具良好的临床灵活性与可及性，更适合标准化治疗和快速干预。

TCE疗法研究进展

TCE疗法则是目前最具前景的治疗策略之一。早在2009年，卡妥索单抗获欧洲联盟批准，用于治疗EpCAM阳性癌性腹水患者，但由于其静脉给药耐受性差，易引发细胞因子释放综合征（CRS），导致T细胞非特异性活化，该药最终于FDA撤销。并致使TCE技术陷入了一段沉寂期，后期随着靶向CD19/ CD3的TCE Blinatumomab获批B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL），再次证明了该技术的临床潜力，推动了TCE治疗从血液恶性肿瘤扩展到实体肿瘤的研究浪潮。

FDA批准的TCE类药物主要用于治疗多种血液系统肿瘤，包括多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤，以及小细胞肺癌和黑色素瘤等实体瘤。近年来陆续获批的新一代TCE包括：glofitamab（CD20 × CD3）、mosunetuzumab（CD20 × CD3）、teclistamab（BCMA × CD3）和talquetamab（GPRC5D × CD3），显示出TCE在血液系统恶性肿瘤乃至实体瘤治疗中日益广泛的应用前景。

TCE疗法的靶点开发

目前，TCE疗法的靶点高度集中于CD19、BCMA、CD20等经典抗原。这些靶点在肿瘤和自身免疫疾病领域已有成熟验证。

新兴靶点: 在实体瘤治疗中，高表达且特异性的肿瘤相关抗原（TAA）如EGFR、CLDN18.2和DLL3成为新的研究热点。例如，泽璟制药的ZG006是全球首个针对DLL3表达肿瘤的三特异性抗体（CD3×DLL3×DLL3），ZG006的抗DLL3端与肿瘤细胞表面不同DLL3表位相结合，抗CD3端结合T细胞。ZG006衔接肿瘤细胞和T细胞，将T细胞拉近肿瘤细胞，从而利用T细胞特异性杀伤肿瘤细胞。临床前研究结果显示，ZG006在小鼠肿瘤模型上具有显著的肿瘤抑制作用，可以导致显著比例的小鼠肿瘤完全消退，说明ZG006具有强效的肿瘤杀伤作用。

国际上，安进的BiTE平台、罗氏的2:1结构双抗技术等企业引领前沿，多款产品已进入临床后期或获批上市，覆盖血液瘤与实体瘤。国内企业如信达、康方、百利药业、岸迈生物、和铂医药等也积极布局，依托自主双抗平台开发出多靶点、多功能的TCE分子，部分产品已进入临床阶段，甚至实现全球首创突破，例如和铂医药的DLL3/CD3双抗获FDA加速批准。总体来看，TCE正从血液肿瘤向实体瘤拓展，结合共刺激信号、Fc优化、条件激活等新技术不断提升疗效与安全性，成为肿瘤免疫治疗的重要方向。目前国内外布局T cell engager的企业：

TCE的研发难点

TCE的开发需要在靶点设计、分子工程、安全性控制、递送策略和联合治疗等方面进行系统性优化。

实体瘤穿透与微环境抑制

相较于血液瘤，实体瘤存在致密的基质屏障、血管异常和免疫抑制性微环境（如Treg、MDSC、PD-L1高表达），限制TCE分子渗透并削弱T细胞功能。即使TCE成功结合靶细胞，也可能因“耗竭”而无法持续发挥杀伤作用。

靶点选择与特异性难题

TCE通过同时结合肿瘤相关抗原（TAA）和T细胞表面CD3分子，实现T细胞对肿瘤细胞的定向杀伤。然而，理想的肿瘤特异性抗原较少，多数靶点在正常组织中也有低水平表达，容易导致“脱靶毒性”（on-target off-tumor toxicity），引发严重不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性。

药代动力学短、半衰期有限

尤其是基于BiTE结构的小分子双抗（如Blinatumomab），缺乏Fc段，易被肾脏快速清除，需持续静脉输注给药，影响患者依从性。虽可通过Fc融合延长半衰期，但可能增加非特异性免疫激活风险。

构建结构复杂，生产难度高

多特异性抗体（如三抗、四抗）或非对称结构双抗（如2:1格式）设计复杂，表达产量低，纯化困难，对生产工艺要求极高，质量控制挑战大，导致研发成本高昂。

精品推荐

Abinvivo品牌可实现TCE相关研究的阳性参照双抗的定制，为TCE药物研发中的验证实验提供重要工具。这类定制化抗体可用于靶点结合验证、功能性检测（如T细胞激活、细胞杀伤试验）、阳性参照设置等，提升实验可靠性。

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