儿童癌症治疗革命：B7-H3靶向ADC让恶性肿瘤“迷途知返”

B7-H3（CD276）是B7免疫检查点超家族成员，在成人和儿童肿瘤细胞、肿瘤相关血管及基质细胞中高表达，而在健康器官中表达受限，是理想的肿瘤靶向治疗靶点。抗体偶联药物（ADCs）通过单克隆抗体将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞，可降低化疗副作用，已成为实体瘤和血液系统恶性肿瘤的热门治疗方向。

尽管 B7-H3 靶点潜力被广泛认可，且有超过几十项临床试验已经或正在测试B7-H3靶向抗体、双抗、ADC以及CAR-T等免疫治疗策略的安全性和有效性，目前研究主要集中于 ADC 药物。

部分临床阶段ADC药物：

YL201（宜联生物）：全球首个公布 I 期临床数据的 B7-H3 ADC，由中国研究者主导的全球多中心试验纳入 312 例晚期实体瘤患者，在小细胞肺癌（ORR=63.9%，DCR=91.7%）、鼻咽癌（ORR=48.6%，DCR=92.9%）中疗效显著优于现有标准治疗，间质性肺病发生率仅 1.3%（显著低于同类药物），目前针对小细胞肺癌和鼻咽癌的 III 期临床试验已启动。

HS-20093（翰森制药 / GSK）：全人源化 B7-H3 ADC，搭载拓扑异构酶抑制剂 payload，已获中、美、欧监管机构 6 项突破性疗法 / 优先药物认定，覆盖非鳞状非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌、骨肉瘤等适应症，其I期试验纳入 300 余名患者，初步数据支持其在多实体瘤中的抗肿瘤活性。

DS-7300 (I-DXd)（第一三共/阿斯利康）： 靶向B7-H3的ADC。在治疗小细胞肺癌（SCLC）、去势抵抗性前列腺癌（CRPC）等晚期实体瘤的I/II期临床试验中，显示出令人鼓舞的客观缓解率（ORR），尤其在SCLC中数据突出，已进入关键临床阶段。

儿科肉瘤（pSC）是起源于间充质组织的异质性肿瘤，占儿童青少年癌症的 13%，是 20 岁以下人群癌症相关死亡的主要原因之一。复发 / 难治性患者预后极差，现有放化疗等联合治疗方案效果有限，20%-30% 患者会出现复发，且部分患者初诊时已发生转移，存在迫切的未满足治疗需求。截至 2024 年底，FDA 仅批准 3 款 ADC 用于儿科肿瘤，针对儿科肉瘤的 ADC 研究尚属空白。

近日研究人员发表题为The investigational anti-B7-H3 antibody-drug conjugate vobramitamab duocarmazine exerts anti-tumor activity in vitro and in vivo in pediatric sarcoma preclinical models的研究，正是聚焦这一临床缺口，系统评估B7-H3靶向ADC 药物 vobramitamab duocarmazine（简称 vobra duo）在儿科肉瘤中的抗肿瘤活性及作用机制，为该领域治疗提供了新的科学依据。

研究内容

• 体外实验：剂量依赖性杀伤肿瘤细胞，调控核心增殖通路

vobra duo 对所有测试的儿科肉瘤细胞系均展现出显著的剂量依赖性细胞毒性。在 2D 单层培养体系中，横纹肌肉瘤 A204 细胞对药物最为敏感，IC50 仅为 0.27 μg/mL；骨肉瘤细胞系 HOS、MG-63、U-2-OS 的 IC50 介于 4.4-18.5 μg/mL 之间。更贴近体内肿瘤微环境的 3D 多细胞肿瘤球模型中，所有细胞系的 IC50 进一步降至 1.3-4.9 μg/mL，证实药物在复杂微环境下仍能有效发挥作用。

机制层面，vobra duo 可显著延长肿瘤细胞倍增时间（A204 细胞效果最显著），且 Western blot 结果显示，药物能下调 AKT/mTOR 通路关键磷酸化蛋白（p-AKT、p-P70 S6K、p-4E-BP1）的表达 —— 这一效应在敏感细胞（A204）和相对耐药细胞（U-2-OS）中均稳定存在，表明其通过抑制肿瘤细胞增殖核心通路发挥作用。

• 凋亡机制：caspase 依赖与非依赖双重途径协同起效

vobra duo 能诱导肿瘤细胞发生剂量和时间依赖性凋亡：Annexin V 检测显示凋亡细胞比例显著升高，且所有细胞系中 executioner caspase-3 的切割产物表达增加，U-2-OS 细胞中还观察到 caspase-7 切割产物的上调，证实 caspase 依赖的凋亡途径参与作用。

更重要的是，预孵育泛 caspase 抑制剂 Q-VD-OPh 仅能部分逆转凋亡，提示存在额外的凋亡通路。进一步研究发现，vobra duo 可导致线粒体功能紊乱（超氧化物生成增加、膜电位去极化），抑制有氧 ATP 合成，迫使细胞转向无氧糖酵解代偿；同时，A204、HOS、MG-63 细胞中凋亡诱导因子（AIF）与细胞核 DAPI 荧光共定位显著增加，直接引发 DNA 片段化 —— 这一 caspase 非依赖凋亡途径的发现，解释了药物对部分耐药细胞的杀伤效果，也为其强效抗肿瘤活性提供了机制支撑。

• 体内实验：caspase 依赖与非依赖双重途径协同起效

在 A204 细胞构建的小鼠皮下横纹肌肉瘤模型中，vobra duo展现出优异的体内抗肿瘤效果：单次给药即可显著延缓肿瘤生长，2-3 次多次给药后效果更优；治疗组小鼠生存期较对照组显著延长（p.001），且全程未观察到体重下降等毒性反应，证实药物的安全性与耐受性。

尤为值得关注的是，多次给药后肿瘤组织出现显著的 “恶性→良性” 分化表型逆转：分化标志物 Desmin 和 Myogenin/Myf-4 表达显著升高，增殖标志物 Ki-67 和干细胞标志物 CD133 表达降低；组织学检查显示，肿瘤细胞异型性减少、嗜酸性细胞质丰富，呈现典型的良性肌细胞分化形态。这一“分化诱导”效应为复发/难治性儿科肉瘤提供了“功能性治愈”的新可能，是该药物区别于传统化疗的独特优势。

vobra duo的抗肿瘤作用机制具有多维度协同特点，核心可概括为“靶向递送+通路抑制+双重凋亡+分化诱导”四重效应：通过单克隆抗体特异性识别肿瘤细胞表面的B7-H3靶点，实现 duocarmycin 细胞毒性药物的精准递送，有效降低脱靶毒性；此外，在体内环境中还能诱导恶性肿瘤细胞向良性肌细胞分化，从根本上逆转其恶性表型，实现持久的治疗效果和长期获益。该多重机制协同作用显著提升了vobra duo的抗肿瘤效能与临床潜力。本研究首次证实B7-H3靶向ADC对儿科肉瘤的强效抗肿瘤活性，揭示了其多维度作用机制，为儿科肉瘤的靶向治疗提供了新的理论依据。

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