双特异性抗体的介绍和前景应用

双抗，即双特异性抗体( bispecific antibody，BsAb) 是一种能够同时结合两种不同抗原的抗体分子。它通常由两个单克隆抗体分子组合而成，其中一个单克隆抗体特异结合一种抗原，另一个单克隆抗体特异结合另一种抗原。这种抗体分子的结构使得它能够将两种不同的细胞或分子结合在一起，从而产生一种新的生物效应，例如促进T细胞杀伤肿瘤细胞。双特异性抗体在肿瘤治疗、免疫疗法和疫苗研究等领域具有广泛的应用前景。

双特异性抗体的种类

双抗的种类有很多，根据结构和功能的不同，可以分为以下几类：

单链双特异性抗体（scBsAb）：由两个单链抗体分子连接而成，分子量小，渗透性好，可以更容易地穿透组织和靶向肿瘤细胞。

双链双特异性抗体（dcBsAb）：由两个完整的抗体分子连接而成，具有更强的亲和力和稳定性，适用于长时间的治疗。

三链双特异性抗体（tcBsAb）：由两个单链抗体和一个Fc片段连接而成，具有更强的免疫原性和稳定性。

单域双特异性抗体（sdBsAb）：由两个单域抗体连接而成，分子量小，渗透性好，具有更强的亲和力和稳定性。 双特异性T细胞受体（BsTCR）：由T细胞受体和抗原结合部分连接而成，可以将T细胞引导到肿瘤细胞表面，从而促进T细胞杀伤肿瘤细胞。

双特异性抗体的应用

肿瘤的免疫治疗

为了开发新的抗肿瘤药物，提高治疗效果、减少副作用，未来有必要寻找靶向新靶点的双特异性抗体，同时双特异性抗体也能和其他药物联合使用，例如控制细胞周期的药物，吲哚胺双加氧酶抑制剂等，有利于提高疗效。

新双特异性抗体的设计旨在增加靶向特异性，以减少对非肿瘤细胞的杀伤作用。另外双特异性抗体在生产过程中，其随机组合会降低产量，所以要通过优化设计以提高目标双特异性抗体的结合，提高回收率，降低药物成本。

临床诊断

由于双特异性抗体的高度敏感性和特异性，因此可以被用于临床诊断。用于检测的双特异抗体药物，其中的一个结合域同被检测病原体、病毒或肿瘤细胞结合，另一结合域同根过氧化物酶或碱性磷酸酶结合。双特异性抗体使检测方法得到简化，因此在诊断工具中是十分有前景的。

医学影像

双特异性抗体的肿瘤成像可以两步完成，使用双特异性抗体对肿瘤细胞进行预标记，再注射放射性同位素成像。这种方法与放射性同位素标记抗体成像相比，特异性、灵敏度更好，并且背景信号低，这是因为未结合的放射性同位素可以被迅速清除。

双特异性抗体当前还被应用于开发简单、快速和高度敏感的细菌病毒感染及癌症诊断等。

双特异性抗体的制备方法

双特异性抗体的制备方法主要有化学偶联、杂交瘤、基因工程、重组等方法，每一种制备方法都会产生其独特的结构。

化学偶联法：将两种单克隆抗体混合在一起，通过交联剂或蛋白质工程技术将它们连接在一起，形成双特异性抗体。

杂交瘤法：将两种单克隆抗体的杂交瘤融合在一起，形成双杂交瘤，通过筛选和鉴定，筛选出能够同时结合两种抗原的双特异性抗体。

基因工程法：通过基因工程技术，将两种单克隆抗体的基因合成到同一个质粒中，从而使得它们能够同时表达并组装成双特异性抗体。

重组法：通过将两种单克隆抗体的可变区域进行重组，形成新的可变区域，从而使得它们能够同时结合两种抗原，最终组装成双特异性抗体。

总之，双特异性抗体的制备方法多种多样，其中基因工程技术是最常用的方法之一，也是最先进的方法之一。

双特异性抗体的前景

目前在研的双抗可以分为T细胞桥接型双抗、双免疫检查点阻断类双抗、免疫检查点阻断+肿瘤微环境调节类双抗、免疫检查点阻断+肿瘤信号通路抑制类双抗、双肿瘤信号通路抑制类双抗、同抗原双表位类双抗、以及促功能复合体形成类双抗等7种。

所谓“单抗看靶点，双抗看平台”，技术平台为双抗药物成药性和稳定性的关键。历经多年发展，目前双抗轻重链错配问题逐步得到解决，阶段开发的双特异性技术平台各具特色，已形成了包括 KIH、Crossmab、DuoBody、BiTE、TandAb 在内的40 余个特色技术平台，各个平台之间的结构设计有所差异，通过不同的方式解决双抗的技术难点。受技术壁垒影响，掌握相关技术平台的企业将脱颖而出，成为未来双特异性抗体领域的龙头代表企业。