HER2 ADC 精准如剑，疗效如锋

2025年5月，恒瑞医药自主研发的HER2 ADC药物注射用瑞康曲妥珠单抗SHR-A1811（商品名：艾维达®）获批上市。该药物用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这是国内首个获批用于HER2突变NSCLC患者的中国自主研发抗体偶联药物（ADC）。

近日，CDE 官网显示SHR-A1811拟纳入突破性治疗品种，联合阿得贝利单抗用于PD-L1阳性(CPSz1)局部复发不可切除或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗。

乳腺癌靶向治疗近年来取得显著进展，主要聚焦于HER2、ER、PR及CDK4/6等关键分子靶点。新型靶向药物如抗HER2双特异性抗体、ADC（抗体药物偶联物）及CDK4/6抑制剂显著提升了疗效和患者生存率。同时，联合治疗策略和个体化治疗模式正在逐步优化，为不同分子亚型乳腺癌患者带来更精准的治疗选择。目前，大约20%的乳腺癌过度表达人类表皮生长因子受体2（HER2），这是肿瘤生长、分化和存活的关键驱动因素。

HER2靶向药物的出现显著改善了这种原本具有高度侵袭性和高风险的乳腺癌类型的预后。早期和局部晚期HER2阳性乳腺癌的标准治疗方案是新辅助治疗联合双重HER2靶向药物——曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，并联合细胞毒性药物。这一治疗策略已实现了约50%的病理完全缓解（pCR）率，但仍有近一半的患者在手术时存在残留病灶。遗憾的是，即使接受辅助T-DM1或术后强化抗HER2治疗，残留病灶患者的预后通常仍然较差。

抗体药物偶联物（ADC）通过将细胞毒性有效载荷与HER2靶向抗体相结合，实现了向HER2阳性肿瘤细胞的精准药物递送。瑞康曲妥珠单抗（A1811）是我国自主研发的第三代抗体药物偶联物（ADC）。与目前临床上广泛应用的DS8201相比，A1811在连接子和载荷结构上进行了优化，引入了一个手性环丙基，不仅提升了载荷在血液中的稳定性，还增强了药物穿透细胞膜的能力以及对肿瘤细胞的杀伤力，进一步改善了旁观者效应。此外，A1811的DAR值（药物-抗体比）由DS8201的8降低至6，从而显著减少了治疗过程中的不良反应。根据REIN研究中公布的不良事件数据，A1811联合贝伐珠单抗组在剂量下调后，总体不良反应发生率低于A1811单药治疗组。两组治疗的安全性均在可控范围内，未出现因严重不良反应导致停药或死亡的病例，这对于临床应用而言具有重要意义。

HER2 ADC药物研究进展

HER2 ADC药物在HER2阳性乳腺癌、肺癌、胃癌等实体瘤中均展现出显著的抗肿瘤活性，显著延长生存期并提高缓解率。

恩美曲妥珠单抗（T-DM1）

作为全球首个获批单药治疗实体瘤的ADC，基于EMILIA研究结果，T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇单药或联合治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示出显著疗效。

德曲妥珠单抗（T-DXd）

在DESTINY-Lung02研究中，对于HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）二线及以上治疗，T-DXd在5.4 mg/kg剂量下表现出50%的客观缓解率（ORR），中位无进展生存期（mPFS）达10.0个月，中位总生存期（mOS）达19.0个月 。此外，T-DXd已成为NSCLC领域首个获批的靶向HER2 ADC。T-DXd在胃癌中的研究也取得了显著进展。例如，在一项旨在探索T-DXd治疗晚期恶性实体肿瘤受试者的Ⅰ期、多中心、开放标签临床研究中，纳入的44例HER2阳性晚期胃癌/胃食管交界处腺癌患者中，ORR高达43.2%。

DESTINY-Breast03研究

这是一项随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估德曲妥珠单抗（T-DXd）与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。T-DXd与T-DM1相比，显著延长了患者的无进展生存期。具体而言，T-DXd组的中位无进展生存期达到了28.8个月，而T-DM1组则明显较短。T-DXd不仅延长了PFS，还显著提高了总生存期。根据最新数据，T-DXd相较于T-DM1可降低死亡风险36%。

 

目前，国内外企业在HER2 ADC药物领域的积极研发和临床试验进展，展示了这一领域持续的创新活力和潜力，已批准和正在临床试验的ADC药物如下：

新型HER2 ADC 药物研发方向

新型HER2抗体偶联药物（ADC）的研发方向主要集中在提高药物的靶向性、安全性和疗效。在设计原则上，可通过探索创新的ADC结构，包括优化抗体选择与毒素载体，以及改进药物递送系统。例如，通过采用非传统payload、超高DAR设计甚至双抗+ADC融合形式，以期在疗效和安全性上取得突破。

例如康宁杰瑞的JSKN003 HER2双抗ADC。2025年7月康宁杰瑞宣布，HER2双抗ADC（JSKN003）获FDA授予孤儿药资格认定（Orphan Drug Designation，ODD），用于治疗胃癌及胃食管结合部癌（GC/GEJ）。目前JSKN003正在澳大利亚和中国开展多项临床研究，针对HER2低表达乳腺癌适应症已在国内进入Ⅲ期临床阶段。

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