LAG-3：最新的独特激活机制研究

自身免疫性疾病是由过度活跃的免疫反应引发的，这种反应会导致组织损伤。尽管现有疗法通常以细胞因子为靶点或通过耗竭B细胞进行治疗，但T细胞在许多疾病（如I型糖尿病、肝炎、多发性硬化症和类风湿关节炎）的发展中也起着核心作用。

免疫检查点疗法已经彻底改变了癌症治疗，针对PD-1、PD-L1和CTLA-4的抗体被成功地用于对抗多种癌症。除了这些分子外，其他几种T细胞共抑制受体被认为是免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的有希望的靶点。其中，淋巴细胞活化基因-3（LAG-3；CD223）成为第三个被批准阻断用于临床的抑制途径。在2022年3月，美国食品药物监督管理局（FDA）批准了LAG-3抗体relatlimab联合PD-1抗体nivolumab用于晚期（不可切除的III期和IV期）的治疗黑色素瘤。但其临床疗效仍相对有限，且高度依赖与PD-1抗体的联合使用。

早在1990年，Triebel博士及其同事便首次发现了LAG-3（淋巴细胞活化基因-3），这是一种与CD4密切相关的新型淋巴细胞活化基因。在人类中，该基因定位于12号染色体短臂的远端（12p13.32），而在小鼠中则位于6号染色体。LAG-3基因编码由498个氨基酸组成的I型跨膜蛋白。其基因位点紧邻CD4共受体的位点，并且在序列组成以及内含子/外显子结构上具有高度相似性。这些数据表明，LAG-3和CD4基因可能是通过一个编码双IgSF（免疫球蛋白超家族）结构域祖先基因的复制事件进化而来的。但在氨基酸水平上LAG-3和CD4之间的一致性仅为20%。

LAG-3在初始型（naïve）CD4和CD8 T细胞上几乎不表达，但与其他抑制性受体（如PD-1、CTLA-4、TIGIT或TIM-3）类似，在T细胞激活后其表达水平显著上调。T细胞激活的初始阶段主要依赖于抗原呈递细胞（APCs）表面的肽段-MHC复合物（pMHC）与T细胞上的TCR复合物之间的相互作用，从而触发下游信号传导通路。除了TCR介导的主信号外，T细胞的完全激活还受到共刺激分子（如CD28）和共抑制分子（如CTLA-4、PD-1和LAG-3）等多重调控机制的影响。LAG-3是一种主要在活化T细胞上表达的抑制性免疫检查点受体，其可与MHC-II类分子结合，并在调节CD4⁺T细胞功能方面发挥重要作用。如何精准识别并调控致病性T细胞，同时保留其他正常T细胞在机体防御中的关键功能，已成为自身免疫疾病治疗的核心方向与重大挑战。

近日，美国纽约大学王俊、中国科学院生物物理研究所娄继忠、浙江大学医学院陈伟共同通讯在Cell在线发表题为“Proximity between LAG-3 and the T cell receptor guides suppression of T cell activation and autoimmunity”的研究论文。

研究表明LAG-3通过增强与MHC-II的结合能力，在空间结构上接近TCR复合物，从而干扰TCR信号传导并抑制T细胞的增殖与效应功能，并开发了一种LAG-3/TCR双特异性抗体（BiTS），用于增强LAG-3依赖的T细胞抑制作用。这一发现为开发靶向LAG-3的免疫治疗策略提供了新的理论依据，尤其是在肿瘤免疫治疗和自身免疫性疾病的干预中具有广阔的应用前景。

研究重点

顺式共定位机制

该实验通过将特定的pMHC II类分子与蛋白质（如FKBP12）融合，并利用雷帕霉素类似物诱导分子间的相互作用，验证了TCR的空间排列在MHC II类/LAG-3介导的T细胞抑制中起到了关键作用。研究首次提出了“顺式共定位依赖性免疫检查点”的新概念，表明LAG-3的作用机制并非仅仅依赖于其配体的结合，而是依赖于MHC-II分子介导的TCR空间邻近效应。这种邻近效应促使LAG-3与TCR复合物形成顺式共定位，并进一步发生相分离，从而实现对CD4+ T细胞的有效抑制。这一发现颠覆了人们对免疫检查点，尤其是LAG-3激活机制的传统认知，为免疫调控研究开辟了新的视角。

LAG-3抑制T细胞激活的分子机制

LAG-3通过其胞内FSAL基序与TCR信号组分CD3ε形成凝聚体，从而破坏CD3ε/Lck信号传导。这种破坏导致T细胞的活化受到抑制，进而减少自身免疫反应的发生。

发现新型治疗策略

基于LAG-3与TCR的空间邻近性调控机制，研究人员开发了靶向LAG-3与TCR的双特异T细胞抑制抗体（BiTS），可特异性调控LAG-3阳性的致病性T细胞。BiTS通过其两个臂分别结合LAG-3和TCR，强制LAG-3与TCR的空间接近性。这种接近性使得LAG-3能够更有效地破坏CD3ε/Lck复合体，从而更强烈地抑制T细胞的激活。这种新型抗体在多种自身免疫病动物模型中展现出显著的治疗效果。

临床意义

LAG-3在自身免疫病中的表达与疾病的发生有密切联系。细胞表面LAG3分子的表达在自身免疫耐受的调节中起重要作用。因此，针对LAG-3的治疗策略有望成为治疗自身免疫疾病的新途径。

LAG-3靶点药物研究现状

目前，多个公司正在开发靶向LAG-3的药物，其中包括单克隆抗体、双特异性抗体和小分子抑制剂。例如，MSD研发的抗LAG-3单抗MK-4280与PD-1抑制剂Keytruda组成的联合治疗方案已经进入临床研究阶段。信达生物开发的LAG3单抗IBI110及PD-L1/LAG3双特异性抗体IBI321，前者已与信迪利单抗联合启动了多项针对不同适应症的临床试验，包括用于广泛期小细胞肺癌的II期临床以及非小细胞肺癌的辅助/新辅助治疗等。

部分LAG-3靶点药物：

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