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神经生长因子 (NGF) ，第一个被发现的神经营养因子，是一种由118个氨基酸组成的多肽，属于神经生长因子家族。NGF是人体出现受伤或炎症时产生的一种物质，其通过与受体TrkA和p75结合可诱导疼痛信号分子的产生，如SubP、CGRP、BDNF等。NGF通过与特异性受体TrkA结合，激活下游信号通路，促进神经元的存活、生长和分化。NGF通过与p75NTR受体结合，调节神经元凋亡和突触可塑性。

NGF除了在神经系统中表达外，近年来也发现它在骨骼组织中表达，并参与骨骼的生长、发育和修复。动物骨损伤模型研究表明NGF具有显著的治疗效果，可以促进成骨细胞的分化和增殖，促进血管生成，改善骨骼微环境，从而促进骨折和骨缺损的愈合。由于NGF也参与了疼痛信号的传递，因此针对NGF的药物具有治疗疼痛的潜力。NGF抗体药物通过抑制NGF信号通路，可以减轻由NGF介导的疼痛和炎症，例如骨关节炎等骨骼疾病引起的疼痛，以及神经性疼痛。

NGF抗体药物开发的挑战

目前很多NGF抗体已进入临床研究，但该靶点研发之路仍然坎坷。NGF存在多种形式，包括单体、二聚体和多聚体，它们在不同情况下发挥不同作用，如单体NGF可能主要参与神经元的生长和分化，而多聚体NGF可能更倾向于参与疼痛信号的传递。抗体需要识别特定的NGF形式，才能达到最佳效果，并且不同的疾病进展阶段，NGF发挥的作用可能不同，需要针对不同的阶段开发不同的抗体。

NGF通过TrkA和p75NTR两种受体发挥作用。TrkA主要表达在神经元和某些非神经细胞中，而p75NTR则在多种细胞类型中表达。这两种受体激活的信号通路不同，因此，开发抗体时需要针对特定受体或信号通路，以避免产生副作用。

此前，辉瑞、再生元、强生等公司也因安全性问题终止了已经达到Ⅲ期的临床试验。抗 NGF 抗体更容易发生快速进行性骨关节炎 (RPOA) 副作用，RPOA 的具体表现包括关节疼痛、肿胀、僵硬、活动受限等，它可能对患者造成严重的影响。阻断NGF可能导致关节软骨的退化和破坏，从而引发 RPOA。患有骨关节炎或其他关节疾病的患者更容易发生 RPOA。因此，开发更安全、更特异性的NGF抗体药物仍然是一个巨大的挑战。

NGF抗体药物开发的进展

全球已有多款在研抗NGF单抗，并已批准了两款动物用抗NGF抗体，即Zoetis公司用于治疗猫骨关节炎疼痛的Solensia（frunevetmab）和用于犬的Librela（bedinvetmab）。其中，Frunevetmab是一种猫鼠抗体（IgG1），靶向NGF（神经生长因子），该蛋白质参与疼痛的调节。当Frunevetmab与NGF结合的时候，会阻止疼痛信号到达大脑，控制与关节炎相关的疼痛，从而提高猫的生活质量。

由于存在的安全性问题，例如快速进行性骨关节炎（RPOA）等，抗NGF单抗尚未有被批准用于治疗人类。然而，Solensia和Librela在动物治疗的成功经验，为后续持续开发人类疼痛治疗的NGF抗体药物研发奠定了重要理论基础。

到目前为止，抗人NGF抗体进展较快的包括Pfizer/lilly公司的抗NGF单克隆抗体tanezumab和Regeneron/Sanofi公司的fasinumab。tanezumab是较早开发的抗NGF抗体药物，对退行性关节病相伴的关节痛、慢性腰痛、与间质性膀胱炎相伴的膀胱痛等疼痛显示出了强大的镇痛作用，目前该药物正在进行骨关节炎、背部疼痛、癌症疼痛等适应症的Ⅲ期临床实验。fasinumab治疗骨关节炎痛的II/III期临床研究数据显示，4种剂量fasinumab治疗组的患者在疼痛缓解方面取得了具有统计学意义的显著改善效果。